Zaznamenali jsme obavy, že ProBoost je příliš silný a může být příčinou vyčerpání imunity například u imunodeficientního jedince (FeLV).
Jedná se o naprosto chybnou interpretaci fungování imunitního systému. Je-li podáván TPA a současně dojde k poklesu počtu bílých krvinek myeloidní linie (konkrétně v tomto případě došlo ke granulocytopenii), je příčinou tohoto poklesu probíhající infekce, nikoliv TPA.
Thymový Protein A je součástí několikastupňově kontrolovaného procesu a v žádném případě jeho působením nemůže dojít k vyčerpání kostní dřeně. Není to prostý imunostimulat = „posilovač“, ale integrální součást aktivace a nastavení správných regulačních mechanismů imunitní odpovědi na nemoc. Bez poptávky (infekce) není žádná aktivace možná, i kdyby byl Thymového Proteinu A jakýkoliv nadbytek. Bez přítomnosti patogenu a bez několikastupňové kontroly, že se skutečně jedná o patogen a nikoliv chybnou informaci a podobně se nestane vůbec nic. Lymfocyty stimulují kostní dřeň k hematopoéze pouze přiměřeně endogenní potřebě, pokud je vysoká, je vysoká i tato stimulace. Vzhledem ke zpětné kontrole těchto procesů nemůže dojít k přestřelení a neúčelnému vyčerpání zdrojů.
Vyjádření Dr. Terry Beardsleye, Ph.D. imunologa a objevitele TPA
There has been no evidence of generation age depletion or exhaustion of bone marrow precursors or T-Cells in the 26 years since TPA was introduced, nor the 14 years of LTCI administration. This makes sense since TPA is not a mitogen and does not stimulate proliferation. It is a differentiation signal to bone marrow T-Cell precursors to mature into fully functional CD-4 lymphocytes. Since beta-glucans stimulate macrophages to produce IL-1 and other cytokines, it seems more likely that it is the culprit. The simultaneous infection of FeLV with Calici virus could also contribute to immune cell proliferation and exhaustion.
Během 26 let od zavedení TPA ani po 14 letech podávání LTCI nebyly prokázány žádné věkové deplece nebo vyčerpání prekurzorů kostní dřeně nebo T-buněk. To dává smysl, protože TPA není mitogen a nestimuluje proliferaci. Je to diferenciační signál pro prekurzory T-buněk kostní dřeně, aby dozrály na plně funkční CD-4 lymfocyty. Vzhledem k tomu, že beta-glukany stimulují makrofágy k produkci IL-1 a dalších cytokinů, zdá se pravděpodobnější, že je to viník. Současná infekce FeLV virem Calici by také mohla přispět k proliferaci a vyčerpání imunitních buněk.
Analýza konkrétního případu FeLV
Setkali jsme se s vyhodnocením působení ProBoostu ve smyslu, že je příliš silný a že vyčerpává imunitu. Majitelce FeLV pozitivního kocoura bylo dokonce doporučeno ho vysadit a použít, až bude jeho stav velmi vážný. Vzhledem k tomu, že se jedná o naprosto chybný postup, chybnou interpretaci výsledků a potenciální zhoršení prognózy pacienta vysazením TPA, vyjádříme se k této otázce podrobněji.
Kocourovi s vysokou virémií v krvi byl dlouhodobě podáván ProBoost. Již dříve se tímto postupem podařilo u pacienta zcela potlačit souběžnou infekci FIV. Vzhledem k tomu, že nálož viru FeLV v krvi byla velmi vysoká (kvantitativní PCR), doporučili jsme zvýšit dávkování na 8 mcg na den, aby byla pokryta zvýšená poptávka imunitního systému po aktivovaných Th lymfocytech pro eliminaci viru. Po několika týdnech se u kocoura projevily příznaky infekce calicivirem. Byla nasazena antibiotika a souběžně na doporučení veterináře bral imunoglukany, majitelka uvádí, že s frekvencí každý druhý den. Asi dva týdny po dobrání antibiotik byl proveden kontrolní odběr – viz. obrázek. Na základě tohoto odběru bylo doporučeno ukončení podávání ProBoostu z důvodu „vyčerpání imunity“.
Proč není možné, aby Thymový Protein A na rozdíl od nespecifických imunostimulantů vyčerpával imunitu:
NESPECIFICKÁ IMUNITA
Většina imunostimulantů (imunoglukany, zylexis – zprostředkovaně, interferony, fosprenyl…) cílí na nespecifickou imunitu. Princip obyčejně spočívá v tom, že tělu je předložena informace, kterou imunitní systém mylně vyhodnotí jako infekci a zareaguje nespecificky (zvýší se například produkce granulocytů atp.). Stejná nespecifická reakce organismu nastupuje vždy v první fázi i v případě skutečné infekce. Tento typ odpovědi není specifický, reaguje vždy stejně, proto funguje i „falešný antigen“ (imunoglukany…), který například stimuluje kostní dřeň k produkci neutrofilů . Ty jsou k dispozici ve vyšší míře v krvi pro jakoukoliv jinou skutečnou infekci. Jenže problém je v tom, že takto reaguje zdravý organismus. V případě virem vyvolané imunodeficience je to dvousečná zbraň. Chronická infekce je pro každý organismus nesmírně náročná, protože trvale odčerpává zásobu bílých krvinek zodpovědných za nespecifickou obranu. Neutrofily mají omezenou dobu přežívání, hynou po 6 až 12 hodinách. Pokud fagocytují patogen, k čemuž jsou primárně určeny, hynou okamžitě. Jsou jen na „jediné použití“. Je-li jakýmkoliv způsobem, tedy ať již nespecifickou imunostimulací nebo skutečnou infekcí indukována poptávka po těchto krvinkách, musí se v kostní dřeni vytvořit nové. Je nasnadě, že u akutních i chronických viróz, kdy je potřeba těchto buněk vysoká a navíc pokud dojde ke kombinaci obou těchto infekcí (akutní = calicivirus, chronická = oncornavirus FeLV), dochází k vyčerpání kostní dřeně a k přechodné neutropenii. Nasazení imunoglukanů nebo jiných nespecifických imunostimulantů situaci v dřeni ještě zhorší, protože vytváří další poptávku po těchto buňkách. Pro FeLV je trvalá nebo občasná neutropenie vcelku typická. Kromě prostého vyčerpání dřeně se může na jejím vzniku podílet i mutace FeLV-C, kdy dochází k přímé destrukci rodičovských hematopoetických buněk. Pokud virus infikuje prekurzory, z nichž vzniká linie neutrofilů, dojde k trvalému deficitu těchto buněk.
FCV – felinní calicivirus způsobuje neutropenii. FeLV – virus felinní leukémie způsobuje neutropenii – odkazy a citáty:
„…FCV infection causes transient lymphopenia and neutrophilia,
A mild neutropenia was detected in vaccinated and control animals from day 6 to 16 after FCV Challenge I (Figure 6b). The total neutrophil count on day 6 after FCV Challenge I was significantly lower in the vaccinated cats than in the control cats (PMWU = 0.0159) (Figure 6b). A transient mild to moderate lymphopenia was seen in some cats of both groups from day 1 to 6 after FCV Challenge I (Figure 6d). A transient decrease in the eosinophilic count was detected in all cats after FCV Challenge I and mild eosinopenia was seen in one cat of the vaccine group on day 3, and in two cats of the vaccine group and in four cats of the control group on day 6 after FCV Challenge I (Figure 6e). By day 9, the eosinophil count was back to the reference range in all cats. No values outside the reference range were detected for basophils. There were no significant differences between the groups regarding banded neutrophils, lymphocytes, eosinophils, monocytes and basophils. Significant differences in changes over time of the leukocyte differentiation in each group are shown..“
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8402717/
————————————————-
„…FCV infection is usually transmitted by aerosol via oral and nasal routes. Subsequently, the virus spreads systemically and is secreted in saliva, respiratory secretions, faeces and urine. Shedding occurs for approximately 2 weeks but may last for months to years. Typically, cats develop lymphopenia and neutropenia, potentially with fever, conjunctivitis, rhinitis and vesicular stomatitis. Because vesicles rupture within hours to days, small inflamed, painful erosions are more typical. Co-infections tend to exacerbate disease severity.“
https://www.vin.com/apputil/content/defaultadv1.aspx?pId=11254&id=3862970&print=1
SPECIFICKÁ IMUNITA
TPA je součástí komplexního procesu maturace a aktivace CD4+Th lymfocytů.
Tím je sice v podstatě řečeno vše, ale raději upřesníme
➔ TPA posiluje regulační mechanismy pozitivním působením na buněčnou adaptivní imunitu = stimuluje optimální fungování imunitního systému.
➔ TPA nepůsobí nárazově, je součástí řízeného několikastupňově kontrolovaného procesu. Je jedním z více „klíčů ke korunovačním klenotům.“ Nadbytek TPA bez současné další signalizace, která odráží momentální endogenní potřebu nemůže vyvolat žádnou reakci. Žádný T lymfocyt nespustí imunitní proces bez přítomnosti antigenu.
➔ Nedostatek TPA je limitující pro správnou imunitní reakci.
Proces maturace a aktivace naivních lymfocytů je složitý a mnohonásobně kontrolovaný (jednoduše vysvětleno zde:https://proboostnow.eu/cd4-th-lymfocyt/). Tím je alespoň částečně ukázáno, proč nemůže dojít k „přehřátí“ imunitní reakce působením TPA.
Zcela zásadní je fakt, že bez poptávky není žádná aktivace možná, i kdyby byl Thymového Proteinu A jakýkoliv nadbytek. Bez přítomnosti patogenu a bez několikastupňové kontroly, že se skutečně jedná o patogen a nikoliv chybnou informaci a podobně se nestane vůbec nic. Lymfocyty stimulují kostní dřeň k hematopoéze pouze přiměřeně endogenní potřebě, pokud je vysoká, je vysoká i tato stimulace. Vzhledem ke zpětné kontrole těchto procesů nemůže dojít k přestřelení a neúčelnému vyčerpání zdrojů.
Co lze vyčíst z přiloženého rozboru krve?
-
Když analyzujeme hematologický rozbor krve – snížení množství bílých krvinek je pouze u části myeloidní řady (granulocyty), což odpovídá stavu vyčerpání kostní dřeně po infekci. Důvodem neutropenie je tedy souběh infekce FeLV a FCV. Obě onemocnění tento stav navozují i samostatně o to více ve vzájemné kombinaci. Podávaná antibiotika neléčí FCV, ale případné sekundární bakteriální komplikace. Za překonáním infekce je pouze vlastní imunitní systém zvířete, který je již i tak chronicky oslabený. Thymový protein A ovlivňuje aktivaci řídící složky specifické buněčné imunity, kterou jsou Th lymfocyty. Jak tyto buňky, tak monocyty (= prekurzory makrofágů), které jsou jsou funkčně těsně navázány cytokinovou signalizací na CD4+ Th lymfocyty jsou zcela v normě.
-
Vzhledem k tomu, že jak calicivirová infekce tak FeLV způsobují pokles množství lymfocytů v krvi, lze tvrdit s vysokou mírou pravděpodobnosti, že nebýt podpory TPA, po prodělané akutní infekci FCV by byly snížené i počty těchto imunokompetentních buněk. Proč neovlivňuje počet lymfocytů v krvi vyčerpání kostní dřeně? Protože lymfocyty v krvi vznikají jak maturací již vytvořených thymocytů na naivní funkční, ale klidové stádium, tak klonální expanzí aktivovaných naivních T lymfocytů, které čekaly na aktivaci infekcí př. v sekundárních imunitních orgánech (uzliny..). Jejich počet tedy není na aktivitě dřeně bezprostředně zcela závislý, resp. TPA nepůsobí mitogenně (například na rozdíl od imunoglukanů).
ZÁVĚR a doporučení správného postupu pro tohoto konkrétního pacienta
Proč není správné vyčkávat s nasazením ProBoostu na zhoršení FeLV?
TPA ze své podstaty v těle je součástí procesů zodpovědných za správné fungování specifické buněčné imunity, která účinným způsobem tlumí a brzdí progres nemoci. Čím déle může virus nerušeně působit a ničit imunitu, tím více se zvyšuje riziko vzniku nevyléčitelných a fatálních projevů nemoci. Z původní formy viru FeLV-A vznikají v organismu mutace. FeLV-B je zodpovědný za maligní bujení, způsobuje rakovinu lymfatických uzlin, FeLV-C je zodpovědný za anemii u nemocných koček. FeLV-T napadá přímo T lymfocyty a rychle vede k celkovému selhání imunity. Stimulace nespecifické imunity na potlačení FeLV nestačí, možná určitou dobu pomůže se sekundárními infekcemi, ale na FeLV je to málo. Čím později se začne, tím méně je TPA efektivní, protože škody již mohou být nevratné a sebeozdravný potenciál imunitního systému je v čase decimován a klesá. Naopak čím lepší je stav imunity na počátku její podpory TPA, tím lepší jsou šance na prodloužení bezpříznakového období a života. K přechodnému vyčerpání granulocytů dochází běžně po prodělání virových infekcí i u zcela zdravých jedinců. Regenerace kostní dřeně obyčejně trvá asi 14 dnů a je přirozeným procesem, do něhož by nemělo být zasahováno nespecifickou imunostimulací například imunoglukany a podobnými přípravky. Reset je sice pozvolnější, ale přirozený a dřeň je dříve připravena na zvýšené nároky během případné skutečné infekce.
Čeština 
English