Thymic Protein A aktivuje maturaci CD4+ Th Lymfocytů a jejich konečnou diferenciaci zejména směrem k Th1

lymfocyt
CD4+ Th lymfocyt je pravděpodobně nejvýznamnější koordinační a regulační element v procesu adaptivní specifické imunitní reakce na patogeny a aberantní procesy v organismu. 

 

Nezralý lymfocyt vzniká v kostní dřeni ze společné lymfoidní progenitorové buňky a odsud putuje do brzlíku. Proměnou na zralou, ale zatím neaktivní buňku zde projde asi jedno procento z celkového množství lymfocytů, ostatní hynou. Selekci přežijí pouze buňky, které nereagují na to, co je tělu vlastní a naučí se efektivně odstranit to, co je cizí a nebezpečné. 

 

Zralé, ale neaktivní tzv. naivní lymfocyty čekají v sekundárních lymfatických orgánech na podnět k aktivaci. Teprve pak může být jejich prostřednictvím zahájena extrémně složitá, silná, přesná a účinná kaskáda imunitních dějů, které vedou k uzdravení.

 

Hlavní úlohou TPA je diferenciační signál thymocytům, aby zahájily maturační přeměnu na funkční CD4+ Th0 lymfocyty.

Schema procesů, které jsou přímo závislé a limitované nabídkou dostatečného počtu diferencovaných naivních CD4+Th0 lymfocytů:

      Kromě diferenciačního signálu k maturaci v návaznosti na na okolní signalizaci se podílí TPA především na diferenciaci směrem k Th1. Efektorové Th1 lymfocyty vyvolávají buněčný cytotoxický typ imunitní odpovědi. Za stimulaci tvorby protilátek odpovídají Th2 lymfocyty. Zpětná kontrola před přehnanou aktivitou lymfocytů a suprese imunitních reakcí je představována Treg lymfocyty a zánětlivý typ reakce je prezentován Th17, Th22 a Th9 lymfocyty.

Th0 lymfocyt

I. Fellnerová, A. Fellnerová, PřF UPOL, Pracovní texty: T lymfocyty a buněčná imunita, 2015

Zrání T lymfocytů probíhá v brzlíku, zde dochází k pozitivní i negativní selekci, při které zahyne až 99% chybně reagujících lymfocytů

Vznik krevních elementů – hematopoéza

T lymfocyty, B lymfocyty a NK buňky (Natural killer cells) vznikají v kostní dřeni ze společné lymfoidní buňky.

By A. Rad and M. Häggström. CC-BY-SA 3.0 license

Cytokinová signalizace

 

Schema názorně popisuje základní signalizační strukturu vzájemných vztahů mezi jednotlivými buněčnými součástmi imunitního systému. Úloha aktivovaného T lymfocytu je naprosto stěžejní, protože právě signály, které vysílá na základě obdržených informací z okolního prostředí stimulují nebo brzdí celou síť imunitních interakcí.

autor M44gz

Své jméno odvozují od brzlíku neboli thymu, kde dospívají. Vznikají v kostní dřeni jako zcela nezralé buňky. Teprve prostředí v brzlíku jim umožní vyspět v plnohodnotné imunokompetentní buňky. Velmi složitým procesem jsou selektovány buňky, které nezareagují na tělu vlastní znaky, kterými se prezentují zdravé buňky. Pokud se tak stane, dostanou v téhle nejtvrdší univerzitě na světě známku neprospěl a musejí spáchat sebevraždu. Kdyby totiž přežily, mohly by začít napadat vlastní buňky těla. Autoimunitní reakce způsobená špatně reagujícími lymfocyty je pro organismus smrtelně nebezpečná. Maturační proces přežije jen asi 1 až 5 % lymfocytů. Poté se z nich stávají zralé, ale ještě neaktivované pomocné – helper CD4+ Th lymfocyty nebo cytotoxické CD8+Tc lymfocyty a skupina regulačních lymfocytů CD4+CD25+Foxp3+Treg buněk. Ty vykonávají dozor a brzdí nežádoucí zánět a brání autoimunitám. Vznikají pravděpodobně z CD4+ lymfocytů. Všechny tyto skupiny se ještě dále rozdělují na další subtypy tak, aby co nejspecifičtěji vykonávaly své úlohy.

Zralé diferencované lymfocyty vycestují z brzlíku do lymfatického systému a vyčkávají na podnět, který konkrétním způsobem spustí aktivační proces, jímž dojde k zahájení mnohovrstevné specifické imunitní reakce.

Aktivační proces, na kterém se zásadním způsobem podílí Thymic protein A, je sledem reakcí naivního/nezkušeného lymfocytu, který dosud nepřišel do kontaktu s antigenem na informace o nebezpečné události v organismu, které získá prostřednictvím buněčných a chemických poslů. Jakmile obdrží lymfocyt v klidovém stavu zprávu o nebezpečí, projde první fází aktivace. Zda vůbec a jakým způsobem proběhne druhá fáze a jakým směrem a silou se rozvine řetězec imunitních procesů, záleží na složitém a přesně koordinovaném sledu událostí a interakcí na molekulární úrovni. 

Aktivace nezkušených pomocných lymfocytů

 

Po aktivaci CD4+ Th lymfocytu se rozvine celá paleta složitých buněčných i molekulárních interakcí, které vedou k přesně vyvážené stimulaci prospěšných, ale i tlumení nežádoucích specifických i nespecifických imunitních procesů.

      Aktivovaný CD4+Th lymfocyt začne klonovat sám sebe, aby tak zesílil informační a regulační signalizaci kterou vykonává pomocí buněčných a molekulárních interakcí. Jeho prostřednictvím dochází k aktivaci, stimulaci a množení ostatních efektorových lymfoidních buněk, například CD8+cytotoxických lymfocytů, B lymfocytů, NK buněk.. ale i buněk myeloidního původu, červených krvinek a krevních destiček.   

 

“… Buňkami zprostředkovaná imunita začíná tím, že ve spádových lymfatických uzlinách čekající pomocné CD4+Th lymfocyty rozpoznají svým T-buněčným receptorem cizí nebezpečné úlomky bílkovin, které jim na pozadí transplantačních antigenů předkládají dendritické buňky a začnou jednat. Především se rychle namnoží, aby jich pro zdolání infekce bylo dostatečně veliké množství. Současně dostávají z krve pomocí cytokinů a chemokinů, které produkují bílé krvinky v místě infekce, podrobnou informaci, kde a o jakou infekci jde. Na toto poznání reagují tím, že spádové lymfatické uzliny urychleně opouštějí, putují tělem a hromadí se v místě hrozícího nebezpečí. Tady se pod vlivem místních tkáňových podmínek, vytvořených danou infekcí, pomocné CD4+ T lymfocyty funkčně mění, dále dospívají a získávají další schopnosti a s nimi i nové povrchové znaky. Stávají se z nich CD4+ T 1, CD4+ T2 nebo CD4+ T 17 a regulační CD4+ Treg lymfocyty. Tato funkční změna jim zabere i několik dní a výsledný typ Th pomocných buněk závisí na tom, jaký cizorodý materiál imunitní reakci nastartoval. Rozhodující slovo mají také regulační CD4+Treg. U lidí je obecně virová nebo bakteriální infekce doprovázena vznikem prozánětlivých CD4+ Th1 lymfocytů a uvolněním interferonu gama (IFN-y), interleukinu 12 (IL-12) a produkcí protilátek typu IgM a později IgG. Parazitární infekce a infekce červy upřednostňuje vznik protizánětlivých CD4+ Th2 lymfocytů a produkci interleukinu 4 (IL-4), interleukinu 5 (IL-5) a interleukinu 13 (IL-13) a tvorbu protilátek tříd IgM, IgG a IgE. Posledně jmenovaný imunoglobulin je sice účinným nástrojem pro odstraňování parazitů a červů, ale stojí také za problémy spojenými s alergickými reakcemi. Infekce plísněmi bývá doprovázena vznikem CD4+ Th17 lymfocytů a uvolněním interleukinu 17 (IL-17) a interleukinu 22 (IL-22). Účelem všech těchto různorodých aktivit je podpora vzniku akutního zánětu po setkání se škodlivým materiálem a jeho co nejrychlejší odstranění všemi dostupnými, poměrně rozmanitými prostředky….”

B. Říhová, M. Šťastný: “Jak se dělá imunita“, CPress v Brně 2021

Spolu s CD4+ vycestují z uzlin i CD8+Tc lymfocytyTy dozrávají jednak s pomocí vnějších informací z prostředí, jednak po stimulaci CD4+ lymfocyty. Teprve tehdy jsou schopné zabít buňky, které jsou napadeny viry. Aby nedošlo při pohlcení pouze k přenosu infekce z jedné buňky do druhé, používají jinou strategii. K napadené buňce se těsně přiblíží a následně do ní během sekund vypustí agresivní látky – granzymy, které nebezpečnou buňku rozpustí.

Pod vlivem cytokinu TGF-β dojde v naivních CD4+ buňkách indukci exprese FOXP3 a tak proběhne konverze na indukované regulační T lymfocyty. Do skupiny indukovaných regulačních T lymfocytů patří podskupina Tr1 charakterizovaná velkou produkcí IL-10 a podskupina Th3, která produkuje TGF-β. Tato skupina CD4+ lymfocytů kontroluje autoreaktivní lymfocyty, tedy ty, které unikly selekci v brzlíku a vykazují patologickou afinitu k vlastním tkáním těla. Regulační T lymfocyty tak vykonávají významnou úlohu při předcházení autoimunitním procesům jako druhý stupeň kontroly.

I B lymfocyty, které jsou zodpovědné za tvorbu protilátek čekají na signál od CD4+Th lymfocytů. Teprve potom vyzrávají a mění se na buňky produkující protilátky, tzv. imunoglobuliny. Protilátky v podstatě obalí bakterii nebo cizí partikuli a tím usnadní její pohlcení fagocytujícími buňkami. Pro ty je takto lépe “stravitelná” a po jejím pohlcení ji rozlámou na menší kousky a spotřebují na svou výživu. Když je infekce zdolána, většina T a B buněk umírá. Zůstávají ale ty paměťové, které zajistí, že při dalším kontaktu se stejným patogenem je reakce okamžitá a mnohonásobně účinnější a tak zabrání rozvinutí nemoci ještě v zárodku. Na tomto principu funguje i očkování.

      Viz také výše: Schema procesů, které jsou přímo závislé a limitované nabídkou dostatečného počtu diferencovaných naivních CD4+Th0 lymfocytů.